自2018年Nature立即通讯稿乳酸性反应呈现，乳酸在这个“消化吸收固体废物”一跃被选为“藏宝之小分子式”，虽为“三年窗下无人机问，一声令下刚出道江山知”。殊人不知，身为三羧酸嵌套循环（TCA）里头物质的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有一样的境地，从开一开端的“另作我用”，到在现在找到其关键的生物制品学功用，格外是在天然免疫管控论述领域。现如今，新闻哥和你在一块在一块知晓说一下衣康酸的“前生”与“此生”。

01、衣康酸的发觉与趋势

衣康酸的看见不错溯源到19新世纪30那个年代（图1）。年后始主耍是 一种生活主要的有机酸获得和煤化工生產主要原料被了解。1840年，瑞士研究者Gustav Crasso判断了衣康酸是顺乌头酸热分析生理反应的生成物，重在新排列成顺乌头酸（aconitate）的日图片文数字程序，将该生成物定名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的成长 通过了从最先的工业化采用到重拾构成其菌物制品学效果的适应。是直到近几十年，科学技术家们才出现 衣康酸会有于喂奶家禽巨噬上皮细胞内，另外不是种具备至关注重天然免疫系统调节效果的消化吸收有机物。2013-5年，Michelucci几人反映了喂奶家禽中衣康酸的菌物制品聚合行业。自那已后，大批量学习注意了衣康酸在天然免疫系统化学反应、消化吸收和宫颈炎症间注重的原则的至关注重使用，学习搜索量不断升（图2）。

图1：衣康酸(ITA)科学研究时刻表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化表达文章计算

02、衣康酸在与众不同肠道疾病调查中的广泛应用

当做TCA嵌套循环中的中央排泄物，衣康酸调准排泄、免疫性检测力和病毒细菌感染能够 的能够 目的，为根治免疫性检测力病毒细菌感染性妇科症状供应了代用根治措施。Lampropoulou抓捕首先声明书静脉注射输注DMI可提高小鼠脑供血不足期间内的心肌梗塞体积，之后发布了数篇论文题目，报道怎么写了在繁多病毒细菌感染性妇科症状的甲壳动物模式中予以ITA或其电学遮盖衍化物的根治益处，具有抗病性毒和病毒细菌感染，以减缓斑秃、血糖值高的、仟维化、大脑移殖、I/R板材损害、高脂肪症、骨肘骨关节炎、感觉神经退行性妇科症状、败血症、癌症晚期等(表1-2)。某些科研更加注重了应用于ITA的应对在不同于妇科症状历史背景下控制病毒细菌感染和有关的病理学的大范围潜质。除此之外，最近的的科研表示，在小鼠模式中，IRG1基因组的缺少降低了肉瘤生长发育并不断增强了免疫性检测力根治的作用。肯定，某些出现为在临床试验学习环境中探讨根据ITA信息的根治措施供应了使人心服口服的理论体系基本条件。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸和其衍化物在的不同问题三维模型中的参与进来逻辑

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸简答在恶性肿瘤中的做用

03、衣康酸的生态学合成视频与消化吸收

衣康酸是TCA间歇的中部产品，由免疫神经元神经元核力回话什么是基因1（IRG1）数字的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧出现。蒲乳期甲壳动物生殖細胞，重要是骨髓生殖細胞，出现ITA当作免疫神经元神经元核力响应的有一部电影分，并展开它来控制细菌感染。在出现ITA的生殖細胞中，ITA降解葡萄糖氧化分解代谢率可采用五步响应展开：关键在于ITA图片转换为衣康酰辅酶a，但是衣康酰辅酶a水合为柚子片酰辅酶a，最终柚子片酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，对应由琥铂酰辅酶a合并酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和柚子片酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也誉为柚子片酰辅酶a裂解酶）离子液体。即便异丙醇酸可走进各式各样葡萄糖氧化分解代谢率方法，是指TCA间歇(图3)，但尚不弄清楚ITA降解葡萄糖氧化分解代谢率什么情况下有利于促进细菌感染期间里免疫神经元神经元核力生殖細胞的热量和海洋生物合并的需求。

图3：衣康酸的产生以及其像物和产生物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在构成上，衣康酸就是一种含有α,β-不达到饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在构成有些相拟于磷酸烯醇式异丙醇酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、虎珀酸、丙二酸和富马酸等另外排泄物，为其竞争性性克制糖排泄阶段中关键性酶展示 构成地基，最后加入细胞核排泄重语言编程。衣康酸的酯化研究物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，常常于在体里和体里摸拟其动物相应，根据想一想具备着高的膜覆盖性，且与衣康酸动物学功能性相拟，4-OI可在胞内导出为衣康酸，这为衣康酸的健康安全研制展示 了较多将会，也为因为衣康酸的新保健法指出了朝向。

04、衣康酸的功能靶点和功能工作机制

与太绝对多数其它的当中产生物不一样，ITA不参与者与能量转换产生或生态学人工对应的产生有效途径，这揭示它也许 更重要独立自主于当中产生充分发挥其职能。之前三三十年的研究分析遇到，母乳喂奶动植物组织受损细胞中产生了的ITA看做种信息灯分子结构，进行构建和印象不一样靶蛋清质的职能来调免疫抗体系统化学化学反应(图4)。① ITA调控产生酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，造成的琥铂酸积攒，调整组织受损细胞产生。② ITA举例发展态学致使共价蛋清质质烷基化。KEAP1 E3泛素无线连接酶的烷基化调控KEAP1介导的NRF2生物降解并激活卡NRF2介导的氧化物应激性化学化学反应。③ ITA调控TET DNA双加氧酶，力促DNA甲基化，调表观遗传理解。④产生型ITA看做G蛋清质偶联淀粉酶激酶(GPCR)蛋清质OXGR1的兴奋的剂，力促Ca2+信息灯通道。明白ITA构建对某些蛋清质质的调，不光对ITA在免疫抗体系统调中的职能，又很对其潜在的的中药治疗使用都是有更重要功用。

图4：衣康酸的效用靶点和效用制度

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是确认迈克尔加上不起作用（Michael addition reaction）烷基化淡化有关于淀粉酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA还有其产生物的目的靶点和目的系统

05、非常经典论文分享赚钱

参考文献一

英语翻译标题文字：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文名小标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

实验信息：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白酶上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

文章二

用英文怎么说名称：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文字幕小标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

探究项目：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

论文资料三

英文音标小标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文翻译一级标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

深入分析內容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结

衣康酸不是直被看来是关键的生物工业好产品，近年以来来研究方案确认衣康酸可在哺乳期软体动物内部分解，是三羧酸循环系统的关键衍生产品物，都具有免役细胞房产调整特异性的内源新陈代谢转化物小团伙，关键在于颇受关注新闻。衣康酸就是趋于稳定二元酸，含带的不趋于稳定双键、羧基和羟基为其引发了活泼开朗生物质地，型式特征中的亲电性α,β-不趋于稳定羧酸型式特征对球氨基酸上的特异性半胱氨酸残基做好烷基化体现（迈克尔暴伤症状），相应反译后体现被通常是指“衣康酸体现（itaconation）”，而能反应球氨基酸基本功能，房产调整免役细胞初次应答和新陈代谢转化有效途径，为好几种发病药物治疗技术创新能提供新一个构想。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医学研究绝对的化学发光法靶向药物药物分解消化吸收组(QMT1000)和势能分解消化吸收靶向药物药物分解消化吸收组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向治疗完全化学发光法监测。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康碱化呈现组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参照论文资料

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145