在淋疤肿瘤免役治療方面，淋疤人体细胞激话dna3（LAG3）成为继PD-1、CTLA-4后的3.大免役全面检查站，其的作用国家宏观调控规则长时悬而未决。以往科研受阻于缺乏性同时走势读数和配体的作用的争论，就没有办法确立LAG3怎么样能够配体结合实际启用能够抑制性的作用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell报刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，凭借泛素化装饰组学与什么难以理解的度球高蛋白组学的深层次构建，首个作图了LAG3激发的动态信息装饰图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体配合晕人LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高准确度度泛素化装饰组学系统，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体运用引诱LAG3的快捷泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非分解性泛素化系统激活LAG3特点

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，反映了泛素化经过空间区域位阻受到破坏膜配合、发出抑止信号灯的碳原子形式逻辑。

图2 泛素化以不依赖症球蛋白蛋白质水解的具体方法调高LAG3性能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家庭E3进行连接酶的双向政策调控

利用TurboID紧邻标识血清质组学新技术（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和可抑制技能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

动物界模式与医学转换使用价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达出高的的人T组织细胞衰退标志图案TOX相关性上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为癌证免疫系统开展中的风险生态学标志的意思物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

总结ppt

本学习完成泛素化呈现组学解锁最新的信号面板开关、蛋白酶质组学解释E3连到酶网站，系统反映了LAG3刺激启动的团伙思维模式。这一项探索成果不只是为免役体检点机能学习出示了多个学构建的技术工艺范本，最为靶向诊疗泛素化信号环路的食用的药物剂量定制搭建及病号层次分割策略性确定了团伙核心。未来是什么，面向泛素化信号环路的食用的药物剂量建立或变革型表面抗原定制搭建，即将击破替换成免役体检点诊疗方式的出现异常发展瓶颈，为招商精准癌肿免役诊疗倒入新动量。

拜谱工作小结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷碱化、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸脱色重置系例体现（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳硝化作用等特色修饰产品，近期又开发了衣康硝化作用、血清素化突显等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

考虑文献：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014