去势减缓性前头腺癌（CRPC）是前头腺癌进况的终末时段.，其包括驱动程序客观因素为雄雄激素多巴胺受体（AR）卫星信号灯环路再激发。AR卫星信号灯抑止剂（如恩杂鲁胺）虽能暂且抑止CRPC进况，但耐药肺结核率高，已经是为诊疗手术治疗的基本困惑。

2025年10月23日，华中学校/山大齐鲁/江西学校合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

深入分析最终

01.两组学分享设定ZDHHC2为根本指数

蛋白酶组、脂质组、棕榈酰化装饰组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能助CRPC細胞在恩杂鲁胺调理后的生存

02.ZDHHC2的转录管控

借助ChIP-Atlas得知了FOXA1、AR等也许 调节角色ZDHHC2，ChIP-seq体现 FOXA1在ZDHHC2通电子的抢占率相关系数偏高，而AR无不同（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均相关系数大幅度降低ZDHHC2的mRNA及淀粉酶程度方向（图2E-H），过抒发FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需构建TET2也能调节角色ZDHHC2，且TET2角色不依耐其酶活（图2K-L）；且得知了FOXA1/CXXC5/TET2塑料物借助提升ZDHHC2通电子区H3K27ac程度方向，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC组织细胞中，ZDHHC2DNA的转录品质上涨

03.ZDHHC2采用遏制铁消失增进抗药

ZDHHC2敲低的C4-2体细胞核核球蛋白组凸显，铁牺牲首要驱动器成分ACSL4相关性上涨（图3C），脂质组凸显脂质新陈代谢失衡（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1加工处理（ZDHHC2缓和剂）可相关性加入CRPC体细胞核核的脂质过阳极氧化水平面、MDA浓度、脂质ROS，减低体细胞核核杀灭（图3H-J）；ZDHHC2过描述可缩减出现铁牺牲招生指标，达到线粒型体态（图3K-L）；铁牺牲缓和剂（Lip-1）可削减恩杂鲁胺对太敏感CDX三维模型的抑瘤功能，表明铁牺牲是恩杂鲁胺的疗效的首要介导影响。

图3 ZDHHC2能够可以抑制脂质过氧化反应物合成和铁死亡视频，加速恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2凭借USP19加快ACSL4泛素-核蛋白酶体降解塑料

ZDHHC2仅损害力ACSL4蛋清酶酶能力（不损害力mRNA），泛素-蛋清酶酶酶体能够抑溶液剂（MG132）不可逆转转ACSL4化学降解塑料，而自噬能够抑溶液剂（Baf-A1）有误，表明其房产调控依懒泛素化化学降解塑料（图4A-C）；棕榈酰化蛋清酶酶组淘汰到4个泛素重要性蛋清酶酶，仅敲低USP19可减小ACSL4蛋清酶酶能力（不损害力mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4随时相互之间影响（GSTpull-down/PLA验正），能够能够可可以抑制ACSL4的K48位泛素化延缓其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前端腺癌企业集成块呈现ACSL4与USP19蛋清酶酶能力正重要性，与ZDHHC2负重要性（图4B-G）。

图4 ZDHHC2确认USP19利于ACSL4的泛素-球蛋白酶体可降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19可以直接综合在一起，综合在一起领域为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT研究证实USP19有着内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择凸显，仅ZDHHC2敲除可取得削减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过抒发可强化其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白质组及甲基化研究证实，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S甲基化体棕榈酰化水准取得削减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化削减其与ACSL4的综合

ZDHHC2过表达出来可极大减少USP19与ACSL4的主动用，TTZ1进行处理或ZDHHC2敲除则升级该用（图6A-C）；USP19C152S突变性体与ACSL4整合更强，可重要升级铁意外致死、升级恩杂鲁胺铭非理性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁意外致死更改密码，单位证明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会大削其与ACSL4的能够 使用，因此依据阻止铁死亡视频来增强耐药理作用性

07.ZDHHC2能够抑药物TTZ1的功效与可靠性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已经引响ACSL4的级别、铁致死指数公式及恩杂鲁胺的辨别力的（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1的强烈/抗药性内部及恩杂鲁胺抗药性PDX模板中，TTZ1可更为明显恢复正常ACSL4的级别、启用铁致死、倒转抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联合技术用不引响小鼠斤算、身体的功能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺工作后加快CRPC人体细胞的成活

本文个人心得体会

本探索而对去势减缓性靠前腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性性性情况，依据几组学定性分析感觉棕榈酰传递酶ZDHHC2是重中之重驱使成分，引发恩杂鲁胺抗药性性性；探索组织搭建的ZDHHC2特情人仰药品TTZ1可在CRPC内部系和糖尿病患者渠道异种冻胚移植（PDX）建模方法中瓦解恩杂鲁胺抗药性性性，断定ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是避免CRPC抗药性性性的可以使用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中超时过形容，并可以抑制铁死忙系统图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱微生物制品可给出货品的超全面、能力制度最完美的半胱氨酸体现国产货品的，蕴含棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、阳极氧化恢复备份、散布巯基，累积了很多的该项目成就，注力一国产好文章投稿。用作脂质分解产生率的检测前沿技术的发展壮大者，拜谱微生物制品创设了加强制度建设的脂质分解产生率搞定策划方案蕴含:MLT4500医学专业高通芯片芯片量靶点疗法脂质组、PLT5500观赏植物高通芯片芯片量靶点疗法脂质组、靶点疗法脂质组（2500+）、短链人体肌肉酸、散布人体肌肉酸靶点疗法分解产生率组、非靶点疗法脂质组、感谢了解和咨询，合伙共研!

参考使用学术论文

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考使用期刊论文有误，变更为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）