心肌钎维化是诸多心房肠道疾病较差生存率的关键点原因，现在不足立即对於成钎维人体细胞的粒子特效治愈。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，除了蕴含了心肌棉纤维化的新 复发机能，还表明一个多款已获准药剂的新领域，为相应大问题引发了翻过性缓解计划。

探究最终结果

01、本质靶点

SNO-PKM2在心肌钎维化中特情人上升

研究通过S-亚硝基化修饰语蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达出于CFs、心肌内部中未测试到，拥有重要调查人。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，灵魂存在NO是淡化來源。这显示时需明晰SNO-PKM2是心肌仟维化的特女性朋友淡化蛋白质，为长效机制研究方案确定重要靶点。

图1 SNO-PKM2在大脑合成纤维化操作过程中增大

02、修饰语位点

Cys49和Cys326是最为关键的作用位点

进行液质色谱-串并联质谱概述，有目的鉴别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO装饰关键的位点。系统校验现示，遗忘内源性PKM2后，进行体现Cys49/326S双变动体（MUT）可根本阻挡AngII介导的SNO-PKM2增高，并控制CFs解锁标志图案物α-SMA体现，且不的影响基线方式下PKM2的四聚化和酶吸附性。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生了在Cys49/326位点

03工作负效应

SNO-PKM2能够抑制PKM2活性酶类安装驱动CFs缴活

设备构造数据分析屏幕上显示Cys49和Cys326坐落PKM2促使设备构造域，体现后会直接减小PKM2酶生物，受损其高生物四聚体设备构造（双基因变异体可回复）。模块上，SNO-PKM2根据能够抑制PKM2，致使糖酵解受到限制、磷酸戊糖方式重置的消化吸收重程序编程，同一出现线粒体耗氧率减小、ROS增高、膜电极电位损失，结果英文推进CFs增值及向肌成食物纤维血细胞差异性。心衰人心肌组识中PK酶生物特殊远低于供体，查证了这模块转变。

图3 SNO-PKM2力促二尖瓣成化学玻纤组织向肌成化学玻纤组织细胞分化

04、大分子系统

GSN依赖关系方法驱动程序线粒体过度的裂变

根据抗体共沉垫根据质谱浅析，选择出与PKM2相互之间用处的凝溶胶淀粉酶（GSN）为体系化上中游原子核。實驗断定，AngII激发后，PKM2与GSN根据减低，GSN与动力系统相关联淀粉酶1（DRP1）根据不断增强。机能上，SNO-PKM2根据调低PKM2四聚化，尽情释放GSN，增进DRP1-S616位点磷过酸及线粒体转运公司，影起线粒体太过裂变，决定性激话CFs。敲低GSN或调控CaMKII可恰恰能阻隔该的过程，瓦解人造纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质依懒性方式介导DRP1的线粒体转位

5、体内的验正

PKM2敲除加料玻璃纤维化，转变体可救活

共建CFs特情人PKM2因素性敲除（cKO）小鼠，TAC项目后显示：cKO小鼠心回缩/舒张工作严重（EF、FS降低了，E/E’增高），心肌肥大、胶原火成岩正相关增强，断定CFs中PKM2缺位增重钎维化。向cKO小鼠转染SNO减少型PKM2双变动体后，据此病理报告表型均正相关治愈，而转染野生植物型PKM2暂无功效，同样心肌组织性中SNO-PKM2品质、线粒体瓦解的程度还原通常。

图5 SNO-PKM2可诱骗TAC小鼠造成小心肝肥大和小心肝合成纤维化

06、控制竟争力

mitapivat极量信任性减轻化学纤维化

身体试验性提示，mitapivat的用药量根据性增大PKM2催化活性，降食物化学纤维化标制物抒发；身体试验性中，TAC小鼠接受mitapivat（10/50mg/kg，一天两回）后，左心功效、心肌肥大及食物化学纤维化均严重改善（P<0.0001），高的用药量导致EF、FS取决于一切正常的水平。还有就是，mitapivat兼顾防护（TAC后会给药）和医疗（TAC后2周给药）功用，且无严重肝肺肾副功用。

图6 mitapivat预解决缓解了TAC诱骗的心肌纤维素化和心血器官衰竭

好的文章个人总结

本设计首届体现了“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌玻纤化”的完全机理：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化用修饰语，依据控制其渗透性与四聚化、干忧GSN之间用，驱动下载DRP1介导的线粒体无限裂变，结果英文缴活CFs。PKM2缴活剂（非常是mitapivat）可传导本病理通道，有效地缓和玻纤化。mitapivat已将建临床论述检验运用，一致性高性要明确，有机会迅猛力促至心肌玻纤化临床论述检验设计，为某种没有靶点医疗的传染性疾病提拱新手段。

拜谱总结

该研究分析最先阐明SNO-PKM2（Cys49/326位点）能够 GSN-DRP1环路驱动下载线粒体过渡裂变，从而促活心肌成食物钎维棉组织影起心肌食物钎维棉化；FDA应用用量mitapivat可能够 促活PKM2传导该环路，为心肌食物钎维棉化提供数据新方法攻略 。

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参考资料论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.